肿瘤免疫微环境--mIHC指标选择大全

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肿瘤免疫微环境--mIHC指标选择大全
点击次数：59 更新时间：2025-10-31

肿瘤微环境 (Tumor Microenviroment, TME)，由肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞以及成纤维细胞等多种基质细胞，细胞因子、趋化因子等可溶性成分，还包括代谢产物等共同组成的局部环境，为肿瘤提供营养支持。为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，必须启动一系列事件，并允许其反复进行和扩展，我们称之为肿瘤免疫循环。肿瘤免疫循环共包括七个关键步骤，涉及肿瘤免疫的不同环节，也是理解肿瘤免疫治疗的关键。

肿瘤细胞：肿瘤细胞标志物的选择需结合肿瘤类型、研究目的（如肿瘤分型、增殖活性、侵袭能力评估等），核心是特异性识别肿瘤细胞，以区分于微环境中的免疫细胞、基质细胞、血管内皮细胞等。

一、通用肿瘤细胞标志物（适用于多数实体瘤）

这类标志物不依赖特定肿瘤类型，通过识别肿瘤细胞的 “共性特征"（如上皮来源、增殖活性、核特征）定位肿瘤细胞，常用于未知肿瘤分型初筛、肿瘤区域界定。

标志物	靶点 / 机制	适用场景	注意事项
Pan-CK	广谱细胞角蛋白（Cytokeratin）	识别上皮来源肿瘤（如肺癌、乳腺癌、结直肠癌），区分上皮肿瘤与间叶来源肿瘤（如肉瘤）	非上皮肿瘤（如淋巴瘤、黑色素瘤）不表达，需结合其他标志物排除
CK7/CK20	细胞角蛋白 7/20（亚型组合）	上皮肿瘤分型（如 CK7+/CK20 + 提示结直肠癌，CK7+/CK20 - 提示肺癌 / 乳腺癌）	需联合检测，单一标志物特异性低
Ki-67	增殖相关核抗原	评估肿瘤细胞增殖活性（指数越高，恶性程度可能越高）	需与肿瘤特异性标志物（如 Pan-CK）共染，排除非肿瘤细胞增殖
p53	抑癌基因产物（突变型为主）	提示肿瘤细胞的 p53 基因突变状态（如结直肠癌、卵巢癌中突变型 p53 高表达）	野生型 p53 表达弱且不稳定，需结合阴性对照判断

二、肿瘤类型特异性标志物（按癌种分类）

这类标志物仅在特定肿瘤中高表达，是精准定位目标肿瘤细胞、区分不同癌种的核心，需根据研究的肿瘤类型选择，常见如下：

肿瘤类型	核心特异性标志物	辅助标志物（排除 / 分型）	应用说明
肺癌	- TTF-1（肺腺癌） - Napsin A（肺腺癌） - p63（肺鳞癌）	CK7、CK5/6（鳞癌）、CD56（小细胞癌）	TTF-1 阴性不能排除肺腺癌（约 10% 阴性），需联合 Napsin A
乳腺癌	- ER（雌激素受体） - PR（孕激素受体） - HER2（人表皮生长因子受体 2）	GATA3、CK7（区分乳腺与其他上皮癌）	HER2 需注意 “膜阳性" 判读标准，ER/PR 用于分型（激素受体阳性型）
结直肠癌	- CDX2（肠道特异性转录因子） - Villin（肠绒毛刷状缘蛋白）	CK20、Ki-67（增殖评估）	CDX2 在胃癌中也可能弱表达，需结合临床背景
黑色素瘤	- S-100（神经嵴来源标志物） - HMB-45（黑色素小体蛋白） - Melan-A（黑色素细胞特异性抗原）	SOX10（辅助确认）、Pan-CK（排除上皮癌）	S-100 特异性低（神经鞘瘤也表达），需联合 HMB-45/Melan-A
淋巴瘤	- CD20（B 细胞淋巴瘤） - CD3（T 细胞淋巴瘤，需结合肿瘤细胞形态） - CD30（霍奇金淋巴瘤 / 间变大细胞淋巴瘤）	PAX5（B 细胞核标志物）、Ki-67（增殖）	需与 “反应性淋巴细胞" 区分，常联合免疫细胞标志物（如 CD4/CD8）
前列腺癌	- PSA（前列腺特异性抗原） - PSMA（前列腺特异性膜抗原）	CK8/18（上皮确认）、p63（排除基底细胞）	PSMA 在转移灶中表达更稳定，优于 PSA
卵巢癌	- CA125（浆液性卵巢癌） - WT1（浆液性卵巢癌核标志物）	CK7、PAX8（辅助确认上皮来源）	CA125 在子宫内膜癌中也表达，需联合 WT1

三、肿瘤细胞功能相关标志物（评估侵袭、代谢、耐药）

这类标志物不直接 “识别" 肿瘤细胞，而是结合肿瘤特异性标志物（如 Pan-CK）共染，用于分析肿瘤细胞的生物学行为，常见于机制研究（如肿瘤侵袭、免疫逃逸、药物耐药）。

功能方向	标志物	作用机制	适用场景
侵袭转移	MMP-9	基质金属蛋白酶 9，降解细胞外基质，促进侵袭	结直肠癌、乳腺癌等转移相关研究
侵袭转移	Vimentin	波形蛋白（上皮 - 间质转化标志物）	评估肿瘤细胞 EMT 过程（如肺癌、胰腺癌）
免疫逃逸	PD-L1	程序性死亡配体 1，结合 T 细胞 PD-1 抑制免疫杀伤	免疫治疗疗效预测（需确认 PD-L1 表达于肿瘤细胞）
免疫逃逸	B7-H3	共刺激分子，抑制 T 细胞活性	多种实体瘤的免疫逃逸研究
代谢异常	GLUT1	葡萄糖转运体 1，肿瘤细胞无氧糖酵解增强	评估肿瘤细胞代谢活性（如肺癌、肝癌）
药物耐药	ABCG2	ATP 结合盒转运蛋白，泵出化疗药物	化疗耐药相关研究（如乳腺癌、卵巢癌）

免疫细胞（肿瘤微环境中最核心的非肿瘤细胞群）：免疫细胞是 mIHC 分析的重点，需区分 “淋巴细胞、髓系细胞、固有免疫细胞" 等亚群，核心用于评估免疫浸润状态（如 “热肿瘤 / 冷肿瘤" 判断、免疫治疗疗效预测）。

细胞大类	具体亚群	核心标志物	辅助标志物（用于精细分型）	功能 / 应用场景
淋巴细胞	T 细胞（总群）	CD3	-	识别所有 T 细胞，基础标志物（如肿瘤浸润 T 细胞总量统计）
	辅助性 T 细胞（Th）	CD4	CD3（确认 T 细胞）	区分 Th 细胞（如 Th1/Th2/Th17，需加测功能标志物如 T-bet）
	细胞毒性 T 细胞（CTL）	CD8	CD3（确认 T 细胞）	评估杀伤性 T 细胞浸润（如 “CD8+T 细胞密度" 与预后关联）
	调节性 T 细胞（Treg）	Foxp3	CD4、CD25（增强特异性）	区分免疫抑制性 Treg（需排除 “活化 CD25+T 细胞"）
	B 细胞（总群）	CD20	PAX5（B 细胞核标志物，更稳定）	评估 B 细胞浸润（如 tertiary lymphoid structures，TLS）
	自然杀伤细胞（NK）	CD56	CD16（增强特异性，排除神经细胞）	识别固有免疫杀伤细胞（如 NK 细胞对肿瘤的直接杀伤）
髓系细胞	总髓系细胞	CD45+CD11b	-	泛髓系标志物，需结合亚群标志物进一步分型
	中性粒细胞	Ly6G（小鼠）/ CD66b（人）	CD11b（确认髓系）	区分中性粒细胞（如 “中性粒细胞浸润与炎症相关肿瘤进展"）
	单核细胞 / 巨噬细胞	CD68（总巨噬细胞）	-	识别所有巨噬细胞（不区分 M1/M2）
	M1 型巨噬细胞（促炎）	iNOS	CD68（确认巨噬细胞）	评估促炎巨噬细胞（如抗肿瘤免疫中的 M1 浸润）
	M2 型巨噬细胞（抑炎）	CD206（甘露糖受体）	CD68（确认巨噬细胞）	评估免疫抑制性 M2 巨噬细胞（如肿瘤相关巨噬细胞 TAM）
	树突状细胞（DC，总群）	CD11c	MHC-II（增强特异性）	识别抗原提呈细胞 DC（如 DC 对 T 细胞的激活作用）
	浆细胞样 DC（pDC）	BDCA-2（人）/ CD317	CD11c（确认 DC）	评估 I 型干扰素分泌相关的 pDC（如抗病毒免疫）
其他固有免疫细胞	肥大细胞	Tryptase（类胰蛋白酶）	CD117（c-Kit，辅助确认）	识别肥大细胞（如过敏反应、肿瘤微环境炎症调节）

基质细胞（维持组织结构，参与微环境调控）：基质细胞是肿瘤微环境的 “支架"，包括成纤维细胞、肌成纤维细胞等，核心参与细胞外基质（ECM）合成、肿瘤侵袭调控，标志物特异性较高。

细胞类型	核心标志物	辅助标志物	功能 / 应用场景
成纤维细胞	FAP（成纤维细胞活化蛋白）	-	识别活化的成纤维细胞（如肿瘤相关成纤维细胞 CAF），参与 ECM 重塑
肌成纤维细胞	α-SMA（α- 平滑肌肌动蛋白）	FAP（确认 CAF）	区分肌成纤维细胞（收缩功能，如伤口愈合、肿瘤侵袭）
成骨细胞	Osteocalcin（骨钙素）	Runx2（核标志物）	识别成骨细胞（如骨肉瘤微环境、骨转移灶）
破骨细胞	TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶）	CD68（确认髓系来源）	识别破骨细胞（如骨肿瘤、骨质疏松相关研究）

血管相关细胞（提供营养，参与肿瘤血管生成）：血管相关细胞包括内皮细胞、周细胞，核心用于评估肿瘤血管生成（如 “微血管密度 MVD"），是抗血管生成治疗疗效监测的关键。

细胞类型	核心标志物	辅助标志物	功能 / 应用场景
血管内皮细胞	CD31（血小板内皮细胞黏附分子）	CD34（更敏感，含淋巴管内皮）	识别血管内皮细胞（金标准），计算 MVD（微血管密度）
血管内皮细胞	CD105（Endoglin）	CD31（确认内皮）	识别 “活化的内皮细胞"（仅在新生血管表达，更特异）
淋巴管内皮细胞	LYVE-1（淋巴管内皮透明质酸受体）	Podoplanin（平足蛋白）	区分淋巴管与血管（如肿瘤淋巴转移相关研究）
周细胞	PDGFR-β（血小板衍生生长因子受体 β）	α-SMA（部分周细胞表达）	识别血管周细胞（维持血管稳定性，如抗血管治疗对周细胞的影响）

其他辅助细胞（特殊功能细胞，按需选择）：这类细胞在特定组织微环境中存在，需根据研究场景（如神经内分泌肿瘤、肝脏疾病）选择。

细胞类型	核心标志物	适用场景
神经内分泌细胞	Synaptophysin（Syn） / Chromogranin A（CgA）	识别神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌、神经内分泌癌）
肝细胞	HepPar-1（肝细胞特异性抗原）	识别肝细胞（如肝癌微环境、肝脏损伤研究）
胆管上皮细胞	CK19（细胞角蛋白 19）	识别胆管上皮（如胆管癌、肝脏疾病中胆管损伤）

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