- 小胶质细胞研究难？这篇攻略解锁关键技术方案
- 点击次数：65 更新时间：2025-08-20
小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在免疫监视、免疫应答及神经系统的发育与维持中扮演重要角色。小胶质细胞存在高度异质性和敏感性，目前针对其复杂调控机制与多样化功能的研究已成为脑科学领域的重要方向。
一、体外研究：4类细胞模型方案
1. 原代细胞
适用场景：需zui大程度保留体内特性的机制研究；
突破点：人/鼠脑组织分选技术（保留原始生物特性）；
注意事项：严格无菌操作，避免培养周期长导致的表型漂移。
2. 永生化细胞系
推荐细胞：如人源HMC3、HMO6 及鼠源BV-2、N9等；
核心优势：成本低、周期短，适合药物高通量筛选；
局限提示：长期传代警惕遗传变异。
3. 诱导小胶质样细胞
技术突破：iPSC分化技术+β淀粉样蛋白刺激（abs45128173） = 成功模拟疾病相关表型（DAM）；
应用价值：遗传病机制研究的黄金工具。
4. 脑类器官
前沿方案：PU.1过表达诱导皮质类器官生成功能性小胶质细胞，进一步将类器官模型异种移植至小鼠体内，血管化重构的类器官为小胶质细胞发生发育提供接近体内的营养和信号支持。
模型优势：研究三维结构下细胞间相互作用，提供类生理环境研究平台，适用于疾病模型构建。
二、体内研究：3大动物模型方案
1. 药物耗竭模型[1]
CSF1R 小分子抑制剂PLX5622（abs823427）凭借血脑屏障高穿透性优势，靶向 CSF1R 实现高效清除。其中，PLX5622给药 3 天即可达到80%细胞清除率，清除效果可维持长达 6 个月，兼具特异性高与低炎症风险，已成为目前小鼠小胶质细胞耗竭的金标准。
2. 衰老研究模型[2]
3-DR模型：PLX5622（abs823427）三轮耗竭→定向模拟衰老状态
衰老机制：三轮强制增殖（>20次分裂）→ 端粒损耗/DNA损伤累积 → 永jiu性衰老
对比自然衰老，周期缩短80%，规避多细胞同步衰老干扰。
3. 转基因模型
小胶质细胞基因编辑技术主要包括 Cre-loxP 重组酶系统、CRISPR/Cas 基因编辑技术及病毒转导技术。
方法
优点
缺点
Cre-loxP 重组酶系统
选择性敲除特定基因；高度时空特异性，调控特定发育阶段和细胞类型。
依赖特定启动子和靶标基因构建系统；编辑范围有限，仅针对 loxP 位点间的基因。
CRISPR/Cas基因编辑
高效编辑能力，同时精准编辑多个基因。
PAM 序列依赖性制约靶向编辑范围；潜在脱靶风险引发非特异性编辑。
病毒转导
高效转导大片段基因
部分病毒载体转导的外源基因表达时效性不足。
三、小胶质细胞体内成像技术
近红外二区（NIR-II, 1000-1700 nm）花菁染料凭借高组织穿透性、低背景干扰和高时空分辨率的优势，为小胶质细胞在体成像提供突破性工具。
靶向探针NIR-II成像
探针设计：将花菁染料如ICG（abs816408）、IR-820（abs825392）等与靶向小胶质细胞表面标志物如TREM2（abs05663）、CSF1R（abs06312）等的配体（如抗体、多肽）偶联，构建特异性探针（如类似文献中的HSA-ICG-iRGD，图1）。
图1 HSA-ICG-iRGD 在原位胶质瘤小鼠体内主动靶向 NIR-Ⅱ成像和光热治疗的示意图[3]
成像优势：
①穿透深度达厘米级（脑组织穿透深度提升3-5倍），克服颅骨遮挡；
②信噪比（SBR）>6（文献案例达6.85），清晰区分活化/静息态小胶质细胞；
③动态监测小胶质细胞迁移（如向Aβ斑块聚集过程）。
应用场景：阿尔茨海默病模型中实时追踪小胶质细胞对Aβ的吞噬过程。
从精准清除、动态成像到疾病建模，小胶质细胞研究的瓶颈正在被系统性突破！无论是PLX5622三天高效耗竭的黄金标准，还是NIR-II探针穿透颅骨的活体监测能力，亦或是iPSC分化+类器官构建的病理模型，这些技术革新正推动神经疾病机制研究进入全新维度。
参考文献:
[1] Boland R, Kokiko-Cochran ON. Deplete and repeat: Microglial CSF1R inhibition and traumatic brain injury. Front Cell Neurosci. 2024,18:1352790.
[2] Li X, Li Y, Jin Y, et al. Transcriptional and epigenetic decoding of the microglial aging process.Nat Aging. 2023,3(10):1288~1311.
[3] Wu Y Y, Hu D H, Gao D Y, et al. Miniature NIR-Ⅱ nanoprobes for active-targeted phototheranostics of brain tumors[J]. Advanced Healthcare Materials, 2022, 11(23): e2202379.
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