什么是神经退行性疾病？

神经退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDs）是由于神经元及其髓鞘丧失所导致的一种神经元功能障碍状态，根据受影响的大脑区域不同表现出运动功能障碍、认知功能下降以及痴呆等临床症状。

常见的神经退行性疾病包括哪些？有哪些典型的指标？

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)：最常见的痴呆症类型，影响记忆、思维和行为。经典指标包括：

淀粉样蛋白(Amyloid-beta, Aβ)：Aβ斑块是AD病理特征之一，Aβ42是特别与Aβ斑块形成相关的亚型。Aβ42水平在脑脊液(CSF)中的减少与大脑中Aβ斑块的沉积相关；

Tau蛋白：Tau蛋白异常磷酸化后形成神经纤维缠结，是AD的另一个关键病理标志。磷酸化Tau(pTau)的Thr181位点(pTau181)和Thr217位点(pTau217)是研究中常用的标志物。pTau181是CSF中用于诊断AD的成熟标志物，而pTau217作为新的标志物显示出更好的诊断性能；

帕金森病(Parkinson's Disease)：以运动障碍为特征，如震颤、肌肉僵硬和运动迟缓；

α-突触核蛋白(α-Synuclein, α-Syn)：α-突触核蛋白是帕金森病的主要病理标志物之一，主要积聚于路易小体和路易突起中；

Tau蛋白：Tau蛋白异常积聚形成的神经纤维缠结与帕金森病的病理过程有关，尤其在进行性核上行麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)中更为显著；

亨廷顿病(Huntington's Disease)：一种遗传性疾病，导致运动控制丧失和认知能力下降；

亨廷顿蛋白(Huntingtin, HTT)及其突变形式(mHTT)：亨廷顿蛋白在正常和病理条件下均可在脑脊液(CSF)中被检测到。在病理条件下，mHTT由于脑脊液清除系统的运作，可以在CSF中被定量检测。mHTT在症状期个体中的浓度高于前症状期个体，并且与疾病阶段、运动评分（如统一亨廷顿病评分量表UHDRS）和认知表现正相关；

肌萎suo侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)：影响控制肌肉运动的神经细胞，导致肌肉逐渐衰弱和萎suo；

神经纤维丝轻链(Neurofilament light chain，NFL或NEFL)：研究发现，ALS患者脑脊液中的NF-L浓度是健康组的10倍，且NF-L浓度在脑脊液和血清、血浆中均显著升高。此外，ALS患者中较高的NF-L水平与较快的疾病进展率相关，表明NF-L可以作为预测ALS生存期的生物标志物；

图2 abs149865人脑福尔马林固定石蜡包埋组织切片NEFL染色的免疫组化分析

多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)：免疫系统攻击神经纤维的保护层，导致神经信号传输受阻；

神经纤维丝轻链(Neurofilament light chain，NFL或NEFL)：NfL是位于神经元上的主要结构蛋白，其水平在轴突破坏时增加。MS各期患者的NfL水平升高，并与临床表现和MRI结果相关，被认为是一种有效的MS生物标志物。

表1 常见神经退行性疾病及其主要特征

神经退行性疾病的关键特征

● 蛋白质错误折叠和病理性聚集

蛋白质错误折叠是指蛋白质在合成过程中，由于各种原因（如突变、环境因素等）导致其三维结构发生异常，从而失去正常的生物学功能。这些错误折叠的蛋白质可能会聚集在一起，形成更大的结构，如淀粉样原纤维，这种聚集过程可能导致细胞功能障碍，甚至细胞死亡，与多种神经退行性疾病的发生发展密切相关，在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白的错误折叠和聚集形成淀粉样斑块，而在帕金森病中，α-突触核蛋白的聚集形成路易体。

● 突触和神经元网络功能障碍

神经元网络功能需要精确的突触功能，突触功能除了受神经递质和钙变化、细胞骨架适应、突触前囊泡动力学和突触后信号传导的调节以外，星形胶质细胞和小胶质细胞在能量和神经递质稳态、突触消除和稳定方面发挥着重要的作用，这意味着任何影响突触和神经元网络功能的因素都可能导致神经元网络功能障碍，进而影响神经退行性疾病的进程。如突触失效和毒性是许多NDD中神经元损伤的早期事件，神经过度兴奋和谷氨酸介导的兴奋性毒性被认为是ALS的重要病因机制。

● 神经炎症

星形胶质细胞和小胶质细胞在中枢神经系统的先天免疫反应中发挥核心作用，神经炎症通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎细胞因子和神经毒性介质，加剧神经元损伤和退化，从而在神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的发展中起到关键作用，其持续性和慢性特点可能导致血脑屏障破坏和外周免疫细胞浸润，进一步促进疾病的进展。

● 能量稳态改变

神经元是人体中能量需求很高的细胞，它们依赖于线粒体通过氧化磷酸化过程产生ATP来维持其高能量需求的功能，如突触活动和细胞骨架的动态变化。能量代谢缺陷参与了许多NDDs的病理过程，例如，线粒体功能障碍可能导致ATP利用率低，影响神经元内高能量需求过程的功能，如离子平衡、钙稳态、细胞骨架动力学和蛋白酶稳态。此外，线粒体功能障碍还可能导致氧化应激增加，通过活性氧(ROS)攻击蛋白质、脂质和核酸，引起大分子损伤，刺激神经元功能障碍，并最终导致细胞死亡。

● 神经元细胞死亡

神经元的一些固有特性使其在NDDs中特别容易受到细胞死亡的影响。这些特性包括：有丝分裂后性质导致的与年龄相关的损伤积累和无法复制补充、高能量需求、延长的轴突和树突导致的长距离运输和结构组织需求、对神经胶质细胞的维持、能量和防御的依赖。神经元细胞死亡可能由多种因素引起，包括病理性蛋白聚集、神经炎症、氧化应激等。这些因素可以单独或共同作用，最终压倒神经元对内部和外部损伤的内在弹性，导致神经元的丢失和功能下降。

除以上事件外，NDD特征还包括DNA和RNA损伤、细胞骨架异常、DNA 甲基化和组蛋白修饰等，这些特征的相互关联，复杂多样，同时也提示了突出了多靶向治疗的必要性，单一NDD标志可能不足以阻止神经退行性过程。

神经退行性疾病的研究思路

神经系统性疾病的研究思路，大致可分为靶点确认，模型构建，模型处理、行为/表型分析等几个方面：

● 靶点确认

常用的手段是通过GWAS、转录组、蛋白组、或者代谢组对正常和疾病样本进行差异分析，找出与疾病相关的关键分子。

● 模型构建

包括细胞模型和动物模型，动物模型包括基因编辑动物、无菌鼠等，细胞模型包括原代细胞、干细胞诱导分化和细胞系（SH-5YSY、PC12、N2A等），在神经退行性疾病中，大鼠和小鼠模型的占比相对还是较高的，例如阿尔兹海默症的研究中，通过对APP、PS1、MAPT基因的不同突变，产生了各种不同的疾病模型，在不同的疾病模型中，老年斑、Tau缠结、神经元死亡等等表型出现的时间有所区别。除了这些大家认可的动物模型之外，还可以通过自然衰老或者注射Aβ进入海马或者脑室，腹腔注射东莨菪碱，脑室注射链脲菌素等化学诱导的方式构建。

● 模型处理

神经退行性疾病中比较常见的一种处理方式是脑立体定位注射，可以注射药物或者载体病毒，除此之外根据药物特性，也可以惊醒尾静脉注射等操作。

● 行为学实验

这是神经类疾病比较特殊的一点，包括学习、记忆、运动、社交等等，在阿尔兹海默症中比较常见的是水迷宫、恐惧记忆箱、新物体识别、T/Y迷宫等等，帕金森模型的行为学测试比较偏向于运动。

● 病理检测

神经退行性疾病最常见的病理检测手段是组织切片染色，通过组化手段检测相关病理标志物，如老年斑等等，也可以通过分子、影像，电生理等技术进行检测。

● 机理探究

退行性疾病的机理探究往往占据很大的精力和篇幅，机理探究有助于我们理解神经退行性疾病的复杂性，并为开发治疗策略提供靶点。

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